罕见病目录影响力评估：血友病背后的百亿美元

2018年9月,英国BBC揭开了一桩埋藏数十年的惊天丑闻:上世纪70年代-80年代,有近5000名血友病或其他患者,在接受英国公立医疗体系(NHS)的血液治疗后,沾染了艾滋病和丙肝,其中近3000人因此死亡。

NHS的这批血浆产品包括了凝血八因子,进口自美国,血浆来自美国4万多名献血者,其中不乏吸毒罪犯及携带有血液病毒的患者。

无数的无辜性命换来的,是产业升级:八因子生产商不得不将人血浆起源转换为DNA重组起源。

血友病是人类最早发现的罕见病之一,人类已经与之奋斗了近两个世纪。有预测称,2020年,全球人类凝血八因子市场范围为84亿美元,且以3.0%的复合年增加率增加,预计到 2027年将到达100亿美元。

这种药物生产难度大、供给不足、价钱昂贵。到了21世纪,更先进的血友病基因疗法临床实验正在推动中。

得一斑窥全豹,血友病药物开发史,也是罕见病药物产业从无到有、从小到大的历史。

01英国皇室病

血友病曾被称为“皇室病”,最早呈现在英国皇室维多利亚女皇家族。

维多利亚子孙众多,与欧洲皇室联姻频繁,因此血友病基因传遍欧洲皇族。当时的德国国王、法国国王、俄国国王等都与英国皇室进行过通婚,导致整个欧洲皇室成员身上或多或少呈现了“bug”。

血友病是一种遗传性凝血功能障碍的出血液性疾病,患者通常为男性。在医学蛮荒年代,血友病被视为“洪水猛兽”,因为稍有磕碰,身材就会受伤出血,而且很难停下来。

发展到最后,患者身材内部也会“自发性”出血,严重时可能会危及性命。

在那个时期,即便是皇室,面对血友病也只有认命的份儿。

直到20世纪早期,美国医生凯斯·布林霍斯证实了多数血友病的致病原因:缺少凝血因子VIII,即俗称的八因子;不久,美国的生物化学家爱德温·康恩创造了分别血浆成分的方式,胜利从血液中提取到了凝血八因子。

凝血八因子是人类第一个攻克的罕见病结果。提取凝血因子最初须要人的血浆。二战时代,战场需求增进了全球血浆、血制品产业的兴盛。

1931年成立的美国制药企业百特(Baxter)顺势转业,由最初生产静脉注射溶液转身做起了集采存储血液的专用容器,并顺道生产血制品。上世纪60年代前后,百特开端生产八因子。

彼时,美国血制操行业早期乱象丛生,经常呈现“血污染”丑闻,有不少患有血友病患者在使用血制品后沾染了HIV或丙肝病毒。

据当时的调查记载,血液污染的根源在于医疗工作人员、医药公司以及政府监视部门的相互勾搭和依靠。事实上,当时病毒灭活​的​不完美也是根本因素。

血友病患病群体并不算多,但政府和社会的背叛,让他们空前团结。他们强烈谴责该事件中的相干好处方,呼吁更安全有效的血友病治疗方式。

直到1983年《孤儿药法案》推出,医药企业才完成了质变的飞跃。

02 小病种,大产业

鉴于血液污染丑闻爆发,包含百特公司在内的入局者不得不斟酌寻找新的增量。

1992年,百特研发的重组八因子产品上市,这是一种人工合成的八因子产品,不以血液为原料,彻底规避了血源污染的问题。

此后,各种类型的重组凝血因子产品纷纭登场。拜耳、辉瑞、诺和诺德也都​参加到​了同一赛道。赛诺菲也通过于2018年收购专攻血液罕见病治疗的Bioverativ参加进来,而Bioverativ于2016年剥离自渤健(Biogen)。

2014年,在全球医疗医药竞争加剧的情形下,百特将自身的血制品业务剥离出来成为新公司百深(Baxalta)。2015年,独立后的百深重组八因子产品出售额达23.34亿美元,市占率达31.23%。

同布局在罕见病范畴的夏尔公司(Shire),看到了百深在血友病范畴的优势。彼时,夏尔已在免疫体系疾病、遗传疾病、神经体系疾病、胃肠道与内科疾病及肿瘤疾病有所布局,这些也都是靠多年来不断“买买买”成型的。夏尔的盘算是,如果能在血液疾病范畴插上自家旗号,将有利于罕见病范畴的拓深。

众所周知,罕见病市场的吸引力并不在于其市场辽阔,而在于其增速远快于整体医疗市场。2016年1月,夏尔以320亿美元的价钱正式达成了对​百深​的收购。高额的收购价钱,使夏尔欠了一屁股债。

夏尔的窘境,被同样看上罕见病市场的武田看到。2019年1月,武田以640亿美元的价钱将夏尔收入囊中,并借此一脚踏入全球十大制药公司之列。

时至今日,罕见病药物范畴还在不断产生并购。2021年9月30日,默沙东以115亿美元收购 Acceleron制药,后者的重要候选药物是处于3期临床实验 Sotatercept,这是针对进行性的、危及性命的肺动脉高压的药物。

2021年7月6日,阿斯利康(AZ)拟以390亿美元收购Alexion公司获欧盟委员会许可。Alexion是罕见病创新药开发公司,其重要产品用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒综合征、全身型重症肌无力和视神经脊髓炎谱系障碍。

03产业繁华的背后

如今,尽管还有人血浆起源的八因子在用,但DNA技术开发的重组人凝血八因子才是血友病患者重要的救命依赖。在美国,大约75%的血友病患者使用重组八因子产品,美国人的耗费量也盘踞了全球市场的46%。

目前,美国的八因子产量盘踞全球的58%。欧洲为第二市场,其出售和生产占比分离为36%和28%。亚洲市场的这两个数据分离为11%和10%。

如今的八因子产业,被百特、拜耳、杰特贝林(CSL Behring)、辉瑞和基立福(Grifols)巨头垄断性盘踞。

罕见病药物研发最大问题是发病群体较小,很难进行透辟的病理研讨,因而也就很难研发出对症的药品。作为不那么“罕见”的罕见病,血友病发病率也不超过万分之一。

罕见病药物的临床实验成本居高不下,要知道,每个胜利上市的新药仅临床实验一项就消耗约9300万美元。

此外,罕见病的数据分享、每年疾病发作频率、治疗进程的长度以及患者流动性等都是临床实验难题。

药企首先追求政策助力。在重组凝血因子产品的研发进程中,《孤儿药法案》也在不断修改。自公布以来,FDA对《孤儿药法案》进行了近4次完美,还通过其它多种举动来进一步刺激药企研发孤儿药的热忱。尤其在2017年,FDA宣布了“孤儿药现代化筹划”,要求在90天内处置超期孤儿药资历申请。

审批时光缩短,也就意味着上市时光有望加快。这对于时光就是金钱的制药企业来说,是发明收入的好机遇。

除了《孤儿药法案》,美国还从提供罕见病药物的研讨建议、税收抵免、费用减免和市场独占期掩护等方面激励企业研发积极性。

政策端扶持基调定下,自1983年以来,FDA授予的孤儿药资历数目和同意的孤儿药适应症逐年递增。

有数据显示,1983年到 2020 年,美国FDA 共同意了 800​多个​孤儿药,平均每年同意 23 个。其中 2018 年同意数目高达 94 个,为历年最高。而1973 年至 1983 年间,只有10种孤儿药获批上市。

数据起源:Orphanet罕见疾病期刊

孤儿药价钱仍然昂扬。2018 年,前100名孤儿药的每名患者每年的中位费用为 超过10万美元,这个数字是非孤儿药中位价的7倍。史上最贵的疗法是名为Zolgensma的脊髓性肌萎缩症基因疗法药物,来自诺华制药,于2019年获批。

在这些孤儿药中,肿瘤治疗药物是研发的重要方向,盘踞了上市药物种类的三分之一,接下来的研发范畴集中在消化体系(或新陈代谢)、神经体系、血液及造血体系。

然而,已知7000多种罕见病中,仅不到5%获得了有效的疗法。在中国第一批罕见病目录的121种疾病中,只有60%有药可医。不过鉴于罕见病多为致病机理较为清楚的病种,因此攻克难度较小。

《孤儿药法案》所引发的罕见病药物的研发热忱,自然也令其他国度纷纭效仿。其中日本、澳大利亚、欧盟分离于1993年、1997年和1999年公布了相似法案。

政策利好,好处在前,市场蓝海,这让不少企业投身于罕见病研讨,向FDA进行孤儿药资历申请在全球也逐渐成风。

还以血友病为例。近来,各种长效凝血因子产品和非因子类产品相继问世,部分产品已经在中国上市。如2021年4月,赛诺菲注射用重组人凝血因子产品获国度药监局同意,这也是国内首个长效重组凝血九因子新药。

如今,全球性的生物技术公司BioMarin已经在开发治疗血友病的创新疗法,今年5月颁布了一份长达5年的临床数据称,其药物valrox单次输注后5年,年均出血率减少95%。这是一种基于腺相干病毒的基因疗法,用于A型血友病的治疗,也是全球第一款进入监管审查的血友病基因疗法。

直到2021年,中国才呈现第一款国产重组凝血八因子产品,那么我们的罕见病产业如何前行,或许能够从美国血友病产业发展中找到思路。

参考文献

1. WBOC电视台

2. FDA官网

3. 波士顿咨询公司

4. 王敏等,美国孤儿药资历认定及同意上市情形剖析,中国药事,2021

5. 俞颖慧等,2020年美国FDA同意创新药剖析,中国药事,2021

6. 杨景舒等,1983—2019年美国孤儿药激励政策评价,中国新药杂志,2021

7. 《近百年来人类怎样转变了血友病的治疗?》,药明康德

文章起源:健识局

作者:烟酰胺