掌握这个“扳道工” 哮喘靶向药物研发有了新思

哮喘是全球常见的慢性疾病之一。依据中国肺部健康(CPH)研讨组2019年在《柳叶刀》发表的研讨报告，我国约有4570万成人哮喘患者，近70%未确诊，95%未规范治疗。现有的治疗策略下，哮喘的临床掌握依然不幻想。因此，针对哮喘发病机制、病理进程以及新治疗靶标的研讨亟待突破。

1月中旬，记者从浙江大学获悉，浙大医学院从属第二医院沈华浩、应颂敏教授课题组，结合浙大医学院张岩教授课题组攻关，应用冷冻电镜技术首次胜利解析了在哮喘炎症中起到要害作用的趋化因子受体CCR1在不同长度的CCL15配体作用下的G蛋白复合物高分辩率构造，说明了该受体的内源性配体辨认与倾向性信号激活机制，为今后靶向CCR1受体的哮喘药物研发奠定了基本。相干结果已发表在《自然-化学生物学》(Nature Chemical Biology)。

高分辩率电镜解析下 要害角色浮出水面

趋化因子受体CCR1属于A类G蛋白偶联受体(GPCR)。GPCR被学界以为是人体中最大的细胞跨膜信号转导受体和最主要的药物靶标。

早在2003年，沈华浩就率先证实了嗜酸性粒细胞可直接引发哮喘。经过此后十余年的研讨，其团队又明白了趋化因子受体CCR1的激活在哮喘炎症中的要害作用，首次提出CCR1及其配体是哮喘治疗的新靶标。

沈华浩说，从发病机制看，趋化因子受体CCR1及其配体在哮喘发病中起着要害作用，但一直没能胜利研发出药物，因此我们下定决心要在CCR1的构造药理学方向进行摸索，寻找药物开发失败的要害因素。

“我们明明已经知道了CCR1受体的激活在炎症中的要害作用，为什么却不能完整克制它?要害还在于没有摸透它的内在机制，所以不能进行精准调控。”应颂敏说，团队愿望能够深度解析受体与配体相互作用模式信息，揭开这个谜团。

结合团队应用冷冻电镜技术，首次胜利解析CCR1在不同长度的CCL15配体作用下的G蛋白复合物高分辩率构造后，研讨发现，炎症状况下，人体内金属酶的分泌会增长，它就像一把锐利的刀，可以把CCL15配体切割成不同长度的三种亚型：CCL15L、CCL15M 和CCL15S。

研讨人员解释，这三类因子，就会导向不同的信号通道，好比它们同样接到了去逛街的指令，但有的去了东大街，有的去了西广场。

为什么会发生这样的差别?经过高分辩率的电镜密度显示，一个隐秘的要害角色浮出水面。

该研讨发现，位于CCR1正构联合口袋底部的Tyr2917.43氨基酸侧链在不同配体作用下会表示为截然不同的构象。突变该氨基酸后，CCL15的倾向性信号转导特征几乎完整消散，这就提醒Tyr2917.43是介导CCL15对CCR1的倾向性激活的要害氨基酸位点。

影响多项信号转导 特别位点值得深究

“Tyr2917.43就像是个铁路上的扳道工，可通过拉闸决议信号往哪条通道走。”张岩说，知道了信号分子如何激活CCR1，反之就有助于人为克制CCR1受体。之后的哮喘药物研发可能就会斟酌如何封住这个“扳道工”的行为。

联合基于构造的功能研讨和计算机模仿成果，该研讨首次论述了Tyr2917.43在GPCR的配体辨认和信号转导中的要害作用。

结合团队的这项研讨的初衷是增进哮喘新药物的研发，但随着进一步研讨，他们惊喜地发现，Tyr2917.43不仅在CCR1的配体辨认和信号转导中施展着要害作用，在90余种A类GPCR中也高度保守并施展作用，包括阿片类受体、血管紧张素受体等。

据了解，阿片类受体的配体吗啡是临床上用于镇痛的药物，其副作用也很显著，不但容易上瘾，而且会导致呼吸体系和肠道体系的克制，若不掌握好使用量就会引发严重的不良反响甚至是死亡。

“结合团队的这项研讨体系摸索了Tyr2917.43位点在受体响应外部信号激活中的作用，为今后镇痛等靶向GPCR的倾向性药物发现也指明了途径。” 应颂敏以为，也许未来可以研发出疗效更好、副作用更小的药物。

沈华浩说：“接下来我们会致力于构造为导向的CCR1靶向小分子药物的开发，目前团队已经在小分子药物和CCR1的辨认机制研讨中取得了必定进展。”