卡度尼利（PD-1/CTLA-4双抗）结合化疗一线治疗晚期

康方生物(9926.HK)发布卡度尼利(PD-1/CTLA-4双特异性抗体，研发代号：AK104)结合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管联合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期临床研讨数据(摘要 #308)亮相2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研究会(ASCO GI)。北京大学肿瘤医院院长季加孚教授在会议中口头报告了该项研讨成果。

临床数据显示，PD-L1 CPS>=5的人群占比仅为15%背景下，全人群的mPFS 达9.2 个月，mOS 达17.08 个月，明显高于化疗(10-12个月)和PD-1疗法(Checkmate 649 13.8个月)。

ASCO GI是全球顶级的消化体系肿瘤学术会议，本届会议缭绕“最具创新性的科学进展”主题展开研究，胃癌免疫治疗进展成为备受关注的话题。

胃癌发病率全球位居第五，也是全球第四大癌症死亡原因[1]。目前已有两项III期研讨成果证明了免疫检讨点克制剂结合化疗在G/GEJ腺癌治疗中的协同作用[2]-[3]。与 PD-1单药治疗相比，抗PD-1和抗CTLA-4药物的结合治疗拥有更高反响率，但毒副作用也更高。

2021年ESMO会议颁布的一项PD-1单抗结合CTLA-4单抗治疗胃癌与食管癌的研讨显示ORR获得了明显的进步，但因为严重不良反响问题，该项研讨未能到达重要研讨终点，宣告失败。如何能够维持CTLA-4单抗疗效并降低毒副作用，实现长期生存获益，成为了临床实践的主要目的。

2021年，研讨人员通过AK104结合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管联合部腺癌(G/GEJ)的Ib/II期临床研讨，从用药剂量、安全性、有效性方面进行了摸索，证明了AK104结合化疗治疗G/GEJ腺癌的精彩临床表示。

在该项临床研讨中，入组患者为晚期胃癌一线未经治疗且不斟酌PD-L1表达程度。在 Ib 的剂量爬坡和剂量拓展阶段，患者分离接受了 AK104(4 mg/kg、6 mg/kg、10 mg/kg Q2W 或 15mg/kg Q3W)与XELOX 的结合治疗;在II的剂量确认阶段，患者接受了 AK104(6 mg/kg Q2W 或 10mg/kg Q3W)与XELOX 结合治疗。重要研讨终点为安全性和有效性。

联合季教授的报告和截至2021/12/31的最新研讨成果显示，研讨共入组98 名患者，PD-L1 CPS>=5的人群占比仅为15%，该人群比例远低于Checkmate 649和Orient-16(均超过60%)。

AK104针对全人群显示出长期生存获益的优势。截至2021/12/31的最新研讨成果，91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估。ORR到达68.1%，其中62到达PR，DCR高达92.3%。而高剂量组10mg/kg Q2W中的ORR高达83.3%，疾病掌握率(DCR)高达100%。全人群的中位 PFS 为 9.2 个月，中位OS 为 17.08 个月，明显高于化疗(10-12个月)和PD-1疗法(Checkmate 649 13.8个月)。

AK104在PD-L1低表达患者中仍维持明显的疗效与安全性。PD-L1 CPS>=1 和CPS<1的患者中，中位OS分离为17.41个月、14.65个月。在4mg/kg和6mg/kg剂量组的成熟数据中，对于PD-L1 CPS<5的人群也有明显优势，mOS到达17.2个月，对全人群的贡献优于PD-1疗法。

相对于PD-1单抗，AK104未发现新的安全性信号，安全性良好。>=3级药物相干性不良反响(TRAEs)产生率为62.5%;药物相干性严重不良反响(TRSAEs)产生率为41.7%;>=3级输注相干不良反响产生率仅为3.1%。随着剂量的增长，不良事件没有明显增长。发现新的安全信号。

该项临床研讨是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体结合化疗用于转移性胃癌一线治疗的临床研讨，在一线全人群实用、生存获益进步方面的摸索具有主要意义。基于Ib/II期精彩的安全性和有效性成果的循证支持，AK104有望超出当前免疫疗法，为更多患者带来新的一线治疗选择。

目前AK104结合化疗一线治疗晚期胃或胃食管联合部腺癌的III期要害性注册性实验(NCT05008783)正在进行中，并在全球规模内开展了多项在重磅实体瘤中的结合治疗研讨。公司正在全力推动“以双特异性抗体为基石的新一代免疫疗法”，以惠及更多患者。

参考文献：

[1]. Sung H et al. Global Cancer Statistics 2020. GLOBOCAN.

[2].Yelena YJ et al. Lancet 2021; 398: 27-40.

[3]. Jianming Xu et al. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1331.