AJH！陆道培团队论文CD19 STAR-OX40-T治疗R / R B-ALL后

2022年5月1日，陆道培医院陆佩华教授团队和清华大学医学院林欣教授团队合作在美国有名血液学杂志American Journal of Hematology (IF=10.047)发表新型CD19靶向STAR-T细胞治疗R/R B-ALL的研讨论文，该项研讨的临床前研讨以及临床研讨用STAR-T和STAR-OX40-T细胞均由清华大学(医学院)和华夏英泰生物科技公司研发和制备。首次人体I期临床研讨在陆道培医院进行。

研讨背景

CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤患者中已显示出高应答率，但缓解连续时光和安全性仍待进步。研讨者开发了一种新型的双链嵌合受体 -- STAR，由2个蛋白质模块组成，每个模块均包括抗体轻链或重链可变区，融会的T细胞受体(TCR)a 和 b链恒定区与OX40共刺激域联合，通过自裂解弗林蛋白酶-p2A序列衔接的2个模块，容许模块通过蛋白水解分别和重组。本文报告了STAR-T细胞疗法的临床前研讨和CD19 STAR-OX40-T细胞治疗难治/复发(R/R)急性B细胞淋巴细胞白血病(B-ALL)的I期临床研讨成果(https://clinicaltrials.gov, NCT03953599)。

研讨方式

从健康供体和患者分离获得外周血(PB)单核细胞，用于临床前和临床研讨;利用慢病毒载体把STAR构造转导至T细胞获得STAR-T细胞，并应用白血病异种移植小鼠模型评估STAR-T细胞抗肿瘤功能。从2019年12月至2020年6月，该实验共入组18例CD19 + R / R B-ALL患者(男女比例为10：8)，中位年龄为22.5岁。在输注STAR-OX40-T细胞前，患者接受3日的静脉注射氟达拉滨(25mg/m2·d)和环磷酰胺(250mg/m2·d)的预处置治疗。在患者到达完整缓解(CR)后，可以选择是否继续进行巩固性的异体造血干细胞移植(allo-HSCT)。

研讨成果

临床前研讨成果

在临床前细胞程度研讨中发现CD19 STAR-T细胞在靶细胞的刺激下，其展现出更快的活化时光，更高的细胞因子分泌量以及更好的肿瘤杀伤后果，明显优于常规CAR-T细胞(BBz-CAR)，在白血病异种移植小鼠模型中，在不同剂量的T细胞治疗下， STAR-T细胞比BBz-CAR-T细胞展现出更强的肿瘤肃清，并无明显的组织损伤情形;随后，进一步偶联不同共刺激分子至STAR构造进行优化以加强STAR-T细胞的增殖才能，细胞程度成果显示STAR偶联OX40 (STAR-OX40)后，在靶细胞的刺激下能明显增长IL-2的分泌以及增殖程度，该构造明显优于其他构造 (如：STAR-4-1BB, STAR-CD28, STAR-CD27, STAR-ICOS), 此外，其在靶细胞与外周血细胞共造就系统下，分泌出更低的细胞因子风暴(CRS)相干的细胞因子。不同的白血病异种移植小鼠模型成果同样显示STAR-OX40-T细胞具有更好的肿瘤肃清后果和增殖后果，并且能够有效的克制肿瘤的复发后果。依据细胞程度和动物程度的研讨，STAR-OX40构造用于I期临床研讨。

临床研讨成果

该I期临床实验中，中位随访时光为507天(规模：63-665天)。治疗前中位骨髓原始细胞程度为15.3% (规模0.5% - 90.5%)，1例为移植后复发患者，2例有中枢神经体系白血病(CNSL)。18例患者均接受中位剂量为1×106 / kg的STAR-OX40-T细胞的单次输注：低剂量组(5×105 / kg，n = 3)，中剂量组(1×106 / kg，n = 8)和高剂量组(2~2.5×106 / kg，n = 7)。从采集到输注STAR-OX40-T细胞的中位时光为9天(7-13天)。中位转染效力为57.4%。STAR-OX40-T细胞输注后两周评估，100%(n=18)的患者获得完整缓解(CR)且渺小残留病(MRD)阴性， 在30天后评估，CR率为100%，有1例患者呈现了原始细胞0.09%的MRD阳性。在 STAR-OX40-T 细胞回输后中位 57.5 天(规模：40-67 天)，16/18 (88.9%) 的CR患者(15 例 MRD 阴性，1 例MRD 阳性)选择接受了巩固性的 allo-HSCT。在中位随访 549 天(规模：433- 665 天)后，11例患者仍坚持 MRD 阴性 CR，1例在第 477 天变为 MRD 阳性，其他三例分离在第 211 天、第 305 天和第 345 天呈现复发，1例在第 210 天死亡。在 allo-HSCT 后，7 例患者呈现急性 GVHD(4 例I 级、1 例II 级、1 例 III 级和 1 例 IV 级)，3 例患者呈现局限于皮肤或肺部的轻度慢性 GVHD。在未接受 巩固allo-HSCT 的两例患者中，一例在第 58 天复发并在第 63 天死亡。该患者的治疗前 BM 原始细胞程度比例为 90%，BCR-ABL1 (P210) 阳性且患有CNSL。另一例在第 186 天复发，并在第 378 天死于复发。整体来看，总共有6例患者在接受 STAR-OX40-T 细胞治疗后复发。呈现复发时，4 例患者为 CD19+，2 例患者为 CD19-。

#CNSL *relapsed after allo-HSCT before STAR-OX40-T cells关于不良反响方面，只有55.6%(n=10)的患者呈现了1-2级轻度的细胞因子释放综合征CRS，其中8例患者为1级CRS，2例为2级CRS。另外，2例患者呈现3级神经毒性反响。

输注STAR-T细胞后，通过qPCR和流式监测外周血中的CD19 STAR-OX40-T细胞。 无论输注剂量如何，STAR-OX40-T细胞都显示出高的体内细胞扩增和持久性。qPCR显示到达峰值程度的中位时光为8.5天 (规模：4-10天)，中位扩增倍数为 4.9×104copies/μ 外周血基因组DNA。流式成果显示中位STAR-OX40-T /CD3峰值为13.87% (规模: 1.42%-88.1%)，而且有患者在输注6个月后依然能检测到STAR-OX40-T细胞程度。

研讨结论

此临床前研讨证明了STAR-T细胞在临床前研讨及动物模型中在T细胞活化才能、细胞因子发生才能和抗肿瘤疗效方面比常规CAR-T细胞优胜。首次用在人身上的I期临床研讨证明了STAR-OX40-T在治疗CD19 + R / R B-ALL中的技术可行性、临床安全性和有效性。输注后可到达较高的CR率，且毒性较低。但仍需对这些患者进行长期视察，并进行更大规模的患者研讨。