陆道培医院陆佩华院长最新研讨结果入选2022EHA大

第27届欧洲血液学年会(EHA)于2022年6月9日-17日以线上+线下的方法如期召开，作为全球血液学范畴范围最大的国际会议之一，每年来自100多个国度的上万余名血液范畴专业人士，分享和探讨全球最前沿的研讨进展和突破性临床研讨结果。本届EHA大会，陆道培医学团队有5项研讨结果(包含2篇口头报告、3篇墙报展现)入选。

陆道培医学团队作为国内血液病范畴的佼佼者，除了在ASH、EBMT、EHA等大会上强势发声，研讨结果及论文更是刊登在Blood、American Journal of Hematology等血液范畴威望期刊上，展现出了团队卓著的医疗技术程度以及壮大的科研创新才能。

陆道培医院医疗执行院长陆佩华教授通信作者，血液科杨君芳主任为第一作者，摘要号：S110，题为：A novel and successful CD7 gene knockout CAR-T cell therapy for relapsed or refractory T-cell hematologic malignancies(一种新型基因敲除的CD7 CAR-T细胞治疗复发或难治性T细胞血液肿瘤的研讨)的研讨结果入选本届EHA大会口头报告。

陆佩华院长的口头报告引起热闹反应，与会学者纷纭发言热忱讨论，并表现该项研讨结果对于T细胞恶性肿瘤患者的治疗是一个较大的突破，报告中的数据与结论鼓舞人心。会议停止后，陆佩华院长收到了很多来自国外同仁的邮件咨询，我们也期待今后给国内外血液范畴同仁带来更进一步的研讨结果。

研讨背景

T细胞恶性肿瘤是一种复发率和死亡率较高的血液肿瘤。由于CAR-T细胞和恶性T细胞共同表达CD7会导致CAR-T细胞的"自相残杀"，因此这在必定水平上限制了CAR-T细胞治疗在T细胞恶性肿瘤中的发展。在这里，我们通过CRISPR/CAS9基因编纂开发了一种不会发生"自相残杀"的KO7CAR-T细胞。

研讨目的

在一期临床实验中，我们摸索了KO7CAR-T细胞治疗复发或难治性(R/R) T细胞恶性肿瘤(NCT04916860和NCT04938115)的有效性和安全性。

研讨方式

通过单采收集患者(n=13)和移植供者(n=2)的外周血单个核细胞。在转染CD7CAR的前24小时，通过CD7靶向的Cas9-gRNA RNP电穿孔T细胞，最终获得敲除CD7的CAR-T细胞。KO7CAR-T是靶向CD7的第二代CAR-T，共刺激因子是4-1BB和CD3ζ。在输注KO7CAR-T细胞之前的第5天至第3天，所有患者都进行了预处置，静脉注射氟达拉滨(30mg/m2/d)和环磷酰胺(300mg/m2/d)。

研讨成果

从2020年10月到2021年10月，共有15例急性T淋巴细胞白血病(n=10)、T细胞淋巴母细胞淋巴瘤(n=3)和混合表型急性白血病(n=2)患者入组并接受了KO7 CAR-T细胞治疗。入组患者的中位年龄为28(8-46)岁。4例患者曾接受过造血干细胞移植。入组时，10例患者的骨髓形态值大于5%, 9例患者有髓外病灶(EMD，其中7例是弥漫性累及，2例是大体积纵隔肿块)。所有患者的KO7 CAR-T细胞均胜利制备，转染率的中位值为59.0%(22.5%-97.4%)。回输单剂量的KO7CAR-T细胞，分为三个剂量，低剂量(1.5~5x105cells/kg, n=8)，中剂量(1x106cells/kg, n=6)或高剂量(2x106cells/kg, n=1)。

在KO7 CAR-T回输后第28天的疗效评估中，15/15例(100%)患者都到达了最小残留病(MRD)阴性的完整缓解(CR)。对于9例有EMD的患者，在回输后第30天的髓外评估中，6例患者到达CR, 2例患者到达部分缓解(PR)， 另外1例属于二次移植后复发，在第35天的髓外评估中没有缓解，然后出组。研讨的截止时光是2022年2月10日，中位随访时光为309天(35~407天)。KO7 CAR-T细胞回输后2个月左右，12例患者桥接了异基因造血干细胞移植，除了1例患者第217天复发后在第249天死于脑出血外以外，剩下的11例患者仍然处于缓解状况，移植后连续缓解的中位时光为253(30~388)天。2例在KO7 CAR-T回输后没有桥接移植的患者(在CAR-T治疗之前曾接受过移植)，分离在KO7 CAR-T回输后的第78天和第103天死于沾染和GVHD。

KO7 CAR-T回输后，所有的患者都产生了细胞因子释放综合征(CRS)，10/15例(66.7%)患者产生轻度CRS(小于等于II级)，5/15例(33.3%)患者产生III级CRS。3例患者产生神经毒性，其中1例为I级神经毒性，2例为III/IV级神经毒性，在使用皮质激素和/或托珠单抗后均得到掌握。

KO7 CAR-T回输后，通过q-PCR和流式细胞仪来检测CAR-T细胞的扩增情形，q-PCR检测到的KO7 CAR-T细胞基因组DNA的中位峰值为1.77×105 (0.279~14.3×105)copies/μg，产生在第20天(10~25天);流式检测到的中位KO7 CAR-T细胞扩增的中位峰值为63.47%(23.1%~94.18%)，产生在第15天(9~25天)。

结论

这项研讨表明，KO7CAR-T细胞疗法对CD7阳性T细胞恶性肿瘤有很好的疗效，甚至对那些移植后复发的患者也出现了较好疗效。而且，KO7CAR-T细胞疗法的安全性是可控的，但是我们还须要更多患者的数据和更长的视察时光，来进一步评估KO7CAR-T细胞的疗效。