《细胞》子刊：禁食模仿饮食可激活抗肿瘤免疫

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三阴性乳腺癌（雌激素受体、孕激素受体和原癌基因Her-2均为阴性）约占乳腺癌的15%~20%，极易复发和转移，预后较差[1-2]。寻找有效的治疗方案，对于进步三阴性乳腺癌患者的生存率有侧重要的意义。

近年来，免疫检讨点疗法在肿瘤治疗中大放异彩，也被利用于三阴性乳腺癌的治疗，然而其成果却不尽如人意。临床医生以及科研人员一直在寻找可靠的方式，期望某些方式能成为免疫检讨点疗法的“助手”，赞助增长其治疗后果。

研讨人员发现，使用养分成分模仿禁食，即禁食模仿饮食（FMD）能激活免疫体系，与化疗以及激素疗法等肿瘤疗法发生协同抗肿瘤后果[3-4]。基于此，研讨人员推测，FMD应当能作为免疫检讨点疗法合理“辅助”，诱导其发生更好的抗肿瘤后果。

近日，由意大利米兰FIRC分子肿瘤学研讨所的Valter D. Longo领衔的研讨团队在Cell Reports期刊发表主要研讨结果[5]，为上述问题提供了确定的答案。

他们发现，给予三阴性乳腺癌荷瘤小鼠FMD，可改善肿瘤微环境，激活抗肿瘤免疫反响，有效进步免疫检讨点疗法的后果，并在掌握肿瘤的同时，减少药物的毒副作用。

这项研讨为进步免疫检讨点疗法的后果提供了新的思路，从养分干涉的角度，为三阴性乳腺癌的临床治疗提供了可转化的方案。

论文首页截图

2021年，Valter D. Longo课题组就发现，FMD阻拦了三阴性乳腺癌的癌症干细胞免疫逃逸，表明FMD有助于克制肿瘤的转移[6]。那么，FMD又是怎样赞助进步免疫检讨点疗法后果的呢？研讨人员开端了如下的摸索。

研讨人员首先在小鼠乳腺接种4T1乳腺癌细胞，树立了小鼠三阴性乳腺癌原位肿瘤模型。对于荷瘤小鼠，分离给予禁食模仿饮食（FMD）和尺度饮食（AL），并给予荷瘤小鼠抗PD-L1抗体或抗OX40抗体或二者结合治疗。

成果表明，仅给予荷瘤小鼠FMD处置就可以延缓肿瘤生长。而FMD组荷瘤小鼠接受序贯性抗PD-L1抗体和抗OX40抗体的结合免疫治疗后，相较于FMD单独处置组以及AL结合免疫治疗组，肿瘤体积明显减小。

免疫检讨点疗法依赖于免疫细胞施展抗肿瘤作用，为了肯定免疫体系是否在FMD结合免疫治疗中施展作用，研讨人员使用了免疫缺点小鼠（NSG）树立原位三阴性乳腺癌模型，并给予这些荷瘤小鼠同样的结合治疗方案。成果表明，在NSG小鼠中，FMD单独处置无法克制肿瘤生长，FMD结合免疫治疗也失去了抗肿瘤作用。这些成果提醒我们，FMD结合免疫治疗的起效，离不开免疫体系的参与。

FMD增强了抗PD-L1抗体及抗OX40抗体结合疗法的后果

既然免疫体系在FMD结合免疫治疗中施展了作用，那么，哪些免疫细胞是参与抗肿瘤免疫反响的“主力军”呢？

研讨人员使用了单细胞转录组测序来剖析肿瘤微环境中免疫细胞群体的转变。成果表明，FMD结合免疫治疗组中，活化的CD8+T淋巴细胞，γδT细胞，常规CD4+T淋巴细胞以及调节性T淋巴细胞（Treg）细胞高度富集。

在CD8+T淋巴细胞和γδT细胞这两群细胞中，GzmB+和Ki-67+的细胞比例上升，意味着这两群细胞的杀伤才能和增殖才能也有所晋升，能更加有效地攻击肿瘤细胞。流式细胞术剖析也表明，瘤内的免疫克制性细胞减少，这也有利于抗肿瘤免疫反响的进行。

免疫细胞群体富集情形